Frequency of common variants in genes involved in lipid-lowering response to statins in Chilean subjects with hypercholesterolemia / Frecuencia de polimorfismos en genes relacionados a la respuesta terapéutica a estatinas en individuos chilenos con hipercolesterolemia

Interindividual differences in activity and expression of the metabolizing enzymes cytochrome P450 (CYP) 3A4 and 3A5 and the multidrug efflux pump P-glycoprotein (P-gp, encoded by ABCB1 gene) contribute considerably to lipid-lowering efficacy of statin treatment in subjects with hypercholesterolemia. Variability in the activity of CYP3A4, CYP3A5 and P-gp could be considered to result from genetic polymorphisms encoding their genes. However, the available data indicate that the frequencies of ABCB1, CYP3A4 and CYP3A5 gene polymorphisms differ significantly across populations. Thus, the aim of the present study was to determine the allelic frequency of three common variants of these genes in Chilean individuals with primary hypercholesterolemia (HC) and controls. A total of 135 unrelated patients (44 +/- 7 years old) with diagnosis of hypercholesterolemia (Total cholesterol 240 mg/dL) and 120 normolipidemic healthy controls (40 +/- 10 years old; total cholesterol 200 mg/dL) were included in this study. The 3435C>T (MDR1), -290A>G (CYP3A4) and 6986A>G (CYP3A5) gene polymorphisms were analyzed by PCR-RFLP. The genotype distribution for 3435C>T variant of ABCB1 in HC patients (CC: 49 percent, CT: 37 percent, TT: 14 percent) and controls (CC: 41 percent, CT: 48 percent, TT: 11 percent) was comparable (P=0.186). Similarly, the genotype distribution for -290A>G polymorphism of CYP3A4 in HC subjects (AA: 73 percent, AG: 27 percent, GG: 0 percent) and controls (AA: 71 percent, AG: 29 percent, GG: 0 percent) was equivalent (P = 0.863). Finally, the genotype distribution for 6986A>G variant of CYP3A5 in HC individuals (AA: 4 percent, AG: 41 percent, GG: 55 percent) and controls (AA: 4 percent, AG: 47 percent, GG: 49 percent) was similar (P=0.594). The allelic frequencies of 3435C>T (ABCB1), -290A>G (CYP3A4) and 6986A>G (CYP3A5) polymorphisms are similar between Chilean HC patients and controls, and comparable to frequencies found in Asian populations.

Polimorfismos de los genes CYP3A4, CYP3A5 y ABCB1 se han asociado a variaciones en la respuesta a fármacos hipolipemiantes, como las estatinas; principales medicamentos utilizados para disminuir los niveles plasmáticos de colesterol (CT). Sin embargo, la frecuencia de estas variantes genéticas puede variar entre las poblaciones. Así, el objetivo de este trabajo fue evaluar la frecuencia de tres polimorfismos de los genes CYP3A4, CYP3A5 y ABCB1, relacionados previamente a la respuesta a estatinas, en individuos chilenos hipercolesterolémicos (HC) y controles. Se analizaron 135 sujetos con diagnóstico de hipercolesterolemia primaria (CT 240 mg/dL) y 120 controles (CT 200 mg/dL) pertenecientes a la Región de La Araucanía (Chile). La genotipificación de las variantes genéticas se efectuó mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa seguido de restricción enzimática (PCR-RFLP). La distribución de genotipos para la variante 3435C>T del gen ABCB1 en los individuos HC (CC: 49 por ciento, CT: 37 por ciento, TT: 14 por ciento) y controles (CC: 41 por ciento, CT: 48 por ciento, TT: 11 por ciento) fue semejante (P = 0,186). De forma similar, la distribución de genotipos para el polimorfismo -290A>G del gen CYP3A4 en los pacientes HC (AA: 73 por ciento, AG: 27 por ciento, GG: 0 por ciento) y controles (AA: 71 por ciento, AG: 29 por ciento, GG: 0 por ciento) fue equivalente (P = 0,863). Del mismo modo, la distribución de genotipos para la variante 6986A>G del gen CYP3A5 en el grupo HC (AA: 4 por ciento, AG: 41 por ciento, GG: 55 por ciento) y grupo control (AA: 4 por ciento, AG: 47 por ciento, GG: 49 por ciento) fue similar (P = 0,594). En resumen, nuestro estudio demuestra que las frecuencias de los polimorfismos 3435C>T (ABCB1), -290A>G (CYP3A4) y 6986A>G (CYP3A5) no difieren entre individuos HC y controles, y son comparables a las frecuencias encontradas en poblaciones asiáticas. Su efecto sobre el tratamiento con estatinas en la población chilena debe ser...

Asociación de niveles de lípidos y haplogrupos Amerindios de DNA mitocondrial en individuos chilenos hipercolesterolémicos tratados con atorvastatina / Association of serum lipid levels and mitochondrial DNA Amerindian haplogroups in hypercholesterolemic subjects receiving atorvastatin

Resumen: Introducción: La respuesta terapéutica a estatuías se ve influenciada por factores como la edad, género y etnicidad. Con respecto a esto, el background genético de la población chilena es predominantemente Amerindio, definido por la presencia de haplogrupos Amerindios A, B, C y D de DNA mitocondrial (mtDNA). Así, el objetivo del estudio fue evaluar la potencial asociación entre la presencia de haplogrupos Amerindios de mtDNA y niveles de lípidos en individuos chilenos hipercolesterolémicos tratados con Atorvastatina. Métodos: Un total de 42 individuos en dos centros de salud del sur de Chile fueron incluidos en el estudio. En el grupo de pacientes se evaluó la presencia de haplogrupos Amerindios de mtDNA por PCR-RFLP, además de la cuantificación de Colesterol Total, Triglicéridos, Colesterol-HDL y Colesterol-LDL, antes y después del tratamiento con Atorvastatina (10 mg/día). Resultados: El 88.1 por ciento de los sujetos presentó algún haplogrupo Amerindio, no observándose diferencias en los niveles de lípidos pre- tratamiento de acuerdo al haplogrupo. Interesantemente, individuos de haplogrupo B presentaron niveles mayores de Colesterol Total (B: 254 +/- 30 mg/dl v/s C: 213 +/- 48 mg/dl, D: 230 +/- 50 mg/dl; p= 0.0319) y Colesterol-LDL (B: 157 +/- 34 mg/dl v/s C: 118 +/- 45 mg/dl, D: 135 +/- 42 mg/dl; p=0.0344) post-tratamiento. Conclusiones: El haplogrupo B se asocia a niveles mayores de lípidos post-tratamiento en pacientes tratados con Atorvastatina. Estos hallazgos sugieren por primera vez, que la presencia de haplogrupo B de mtDNA determinaría una menor respuesta al tratamiento con Atorvastatina en individuos chilenos con background genético amerindio.

Background: Therapeutic response to statins is influenced by age, gender and ethnicity. The genetic background of the Chilean population is predominantly Amerindian, defined by the presence of mitochondrial DNA (mtDNA) Amerindian haplogroups A, B, C and D Amerindian haplogroups and serum lipid levéis in hypercholesterolemic Chilean subjects receiving atorvastatin Methods: 42 subjects from southern Chile were included. The presence of mtDNA Amerindian haplogroups was evaluated by PCR-RFLP; in addition, total cholesterol, triglycerides, HDL-cholesterol and LDL-cholesterol were measured before and after treatment with atorvastatin 10 mg/day. Aim: to evaluate a possible association of mtDNA. Ameridian haplogroups and serum lipid levels in hypercholesterolemic Chilean subjects receiving atorvastatin. Result: 88.1 percent of subjects exhibited some Amerindian haplogroup. No relation of lipid levels with haplogroups was observed before treatment. Interestingly, haplogroup B individuals had higher levels of total cholesterol compared to other haplogroups after treatment (haplogroup B : 254 +/- 30 mg/dl; C : 213 +/- 48 mg/dl; D : 230 +/- 50 mg/dl, p=0.0319). Corresponding levels for LDL-cholesterol after treatment in the three groups were 157 +/- 34,118 +/-45 and 135 +/-42 mg/ di, respectively, p=0.0344. Conclusion: Compared to other haplogroups, haplogroup B is associated to higher levels of lipids after treatment with atorvastatin. For the first time, these findings suggest that the presence of mtDNA haplogroup B determines a dimished response to atorvastatin in Chilean subjets with an Amerindian genetic background.